Resveratrol: Un polifenol con propiedades neuroprotectoras durante el envejecimiento
Descripción
Por: Daniel Juárez Serrano, Alfonso Díaz
Resumen
El envejecimiento es un proceso de deterioro progresivo y aumenta la prevalencia de enfermedades crónico-degenerativas. El estrés oxidativo es un desequilibrio entre los antioxidantes endógenos y las moléculas oxidantes (radicales libres), estas últimas se caracterizan por tener un electrón desapareado en su última capa de valencia, las más importantes son las derivadas del oxígeno y nitrógeno. En este sentido, el cerebro es uno de los órganos más vulnerables al ataque de estos radicales libres, debido a su alto contenido en ácidos grasos poliinsaturados y alto consumo de oxígeno, los efectos se ven evidenciados por una disminución significativa de funciones motoras y cognitivas que han sido descritas en diversos modelos preclínicos. Para contrarrestar los efectos de la edad, se han descrito diversas moléculas tanto naturales como sintéticas, uno de los más estudiados es el resveratrol que, aunque su biodisponibilidad es baja debido a su rápida excreción y su extenso metabolismo se han comprobado diversas propiedades, incluida su función antioxidante, antienvejecimiento, anticancerígena y neuroprotectora. Por lo anterior, se considera al resveratrol como una importante opción farmacoterapéutica de prevención y/o regeneración para retrasar el deterioro cerebral durante el envejecimiento y así mejorar la calidad de vida de la población adulta mayor.
Introducción
El envejecimiento es un proceso inevitable e irreversible y hay una gran heterogeneidad en la forma de envejecer, determinada por factores biológicos, socioculturales y económicos. Con el paso de la edad se presenta un deterioro en la salud, afectándose funciones cognitivas y motoras, las cuáles se asocian a la prevalencia de enfermedades crónico-degenerativas (ECD) (Cantón, 2018). Actualmente, se han desarrollado varias estrategias para contrarrestar los efectos del envejecimiento entre las que se incluyen la restricción calórica y la suplementación con diversos productos naturales que han demostrado ser benéficos en el deterioro motor y cognitivo que se presenta durante el envejecimiento. Entre los compuestos más importantes se encuentran los fitoquímicos, como la vitamina C, tocoferoles como la vitamina E, carotenoides y compuestos polifenólicos como el resveratrol, que en diferentes dosis farmacológicas constituyen una alternativa para el tratamiento de diversas enfermedades crónicas y del envejecimiento.
El resveratrol es una fitoalexina producida por más de 70 especies de plantas en respuesta a infecciones y situaciones estresantes, como daño mecánico, baja temperatura, radiación ultravioleta y pesticidas. Es un polifenol presente en frutos secos, como nueces y cacahuates, y en frutos silvestres como bayas, uvas y vino tinto. Se presenta como dos isómeros (variantes) estructurales: cis (isómero inactivo y trans-resveratrol (isómero activo). El isómero cis puede producirse cuando la isoforma trans se expone a la luz solar, artificial o ultravioleta, en un rango de longitud de 254-366 nm. Diversos factores físicos exógenos y de estrés biológico impactan en el contenido de resveratrol en un alimento o bebida; además, existen factores endógenos que interfieren con la biosíntesis del resveratrol (Salehi, et al., 2018).
El resveratrol posee diversas propiedades biológicas, entre las que se incluye su efecto cardioprotector, antiinflamatorio, anticancerígeno y anti-envejecimiento. No obstante, la propiedad del resveratrol mejor descrita es su capacidad para actuar como antioxidante (Aguilar-Alonso, et al., 2018). La actividad antioxidante del resveratrol depende de la disposición de los grupos funcionales hidroxilo (OH) en la estructura nuclear. Por lo tanto, su configuración, sustitución y el número total de OH influyen sustancialmente en varios mecanismos de actividad antioxidante, como la capacidad de eliminación de radicales y de quelación de iones metálicos (Salehi, et al., 2018).
Debido a sus características fisicoquímicas, el resveratrol es capaz de reducir el estrés oxidativo por diferentes vías, algunas de ellas son (ver Figura 1):
1.- Estabilización directa de productos intermediarios de la lipoperoxidación.
2.- Actuar como antioxidante dependiendo de las propiedades redox de sus grupos hidroxifenólicos.
3.- Eliminación de radicales libres de ·O2, formados en la mitocondria.
4.- Regulación de la eficiencia del sistema antioxidante endógeno.
Figura 1. Papel del sistema antioxidante endógeno frente a los mecanismos de daño celular durante el envejecimiento. Los elementos enzimáticos y no enzimáticos del sistema antioxidante endógeno frenan el desarrollo de procesos oxidativos como la lipoperoxidación y desgaste de las macromoléculas celulares.
Por otro lado, se ha demostrado que la administración intravenosa de resveratrol en ratas produce una mayor absorción de esta molécula en comparación con la administración oral. Sin embargo, es importante señalar que si bien la administración intravenosa puede proporcionar una mayor concentración plasmática de trans-resveratrol libre que la administración oral típica, no es clínicamente práctica si se desea la autoadministración crónica (Li, et al., 2017).
Después de ingresar al cuerpo por vía oral, la vida media del resveratrol en el plasma sanguíneo es de 8 a 14 minutos, y para sus metabolitos es de aproximadamente 9,2 horas. El resveratrol se absorbe a una tasa relativamente alta a través del intestino delgado y se transporta a través de los enterocitos (células intestinales) (Thadhani, 2019). En el torrente sanguíneo, el resveratrol se une a ciertos transportadores proteicos como la albúmina sérica o lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). En este sentido, es importante mencionar que, aunque su biodisponibilidad es muy baja (<1%) ha mostrado capacidad de actuar en órganos periféricos como el estómago, hígado, miocardio, riñón y cerebro, en regímenes variables en tiempo, dosis y organismos, mostrando diversas funciones benéficas (Kiskova, et al., 2020).
Wang et al., (2002) fueron los primeros en demostrar que el resveratrol tiene la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica y ejercer un efecto protector contra la lesión cerebral isquémica, ya que después de la inyección intraperitoneal de resveratrol, demostraron que el resveratrol tiene una actividad máxima alcanzada entre una y cuatro horas en suero, hígado y cerebro.
Papel del resveratrol sobre el envejecimiento
El envejecimiento se basa en la hipótesis de que la pérdida funcional y estructural de órganos y sistemas se debe a la acumulación de daños inducidos por las especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS), las cuáles son producidas por todas las células aeróbicas y su presencia en exceso se ha identificado como una fuente importante de daño celular (Di Meo, et al., 2016).
La vida cotidiana requiere una amplia gama de comportamientos motores y cognitivos. Con el paso de la edad, los individuos comienzan a mostrar descensos en el rendimiento en una variedad de dominios, incluida la memoria de trabajo, el procesamiento espacial y la memoria a largo plazo. En este sentido, uno de los órganos más susceptibles al ataque por radicales libres es el cerebro debido a su alto contenido en ácidos grasos poliinsaturados y por su alta tasa de consumo de oxígeno. Dentro de las principales características del envejecimiento cerebral, se encuentra la reducción en el volumen que se aprecia particularmente en las regiones del sistema límbico, tales como el hipocampo, la corteza entorrinal y otras regiones como la corteza prefrontal, así como también, el incremento en la posibilidad de inducir a un accidente cerebrovascular e isquemia debido al engrosamiento vascular.
En contraste, evaluaciones estereológicas (análisis de conteo celular) realizadas en ratones de 12-28 meses han revelado que hay una pérdida significativa de neuronas de Purkinje en otra región como el cerebelo asociadas al envejecimiento (Woodruff-Pak, et al., 2010).
Diversas investigaciones han analizado las actividades neuroprotectoras del resveratrol en diferentes modelos (ver Figura 2), tal es el caso de Navarro Cruz, et al., (2018) que describieron que la administración oral de resveratrol durante ocho meses permite un desarrollo en el rendimiento cognitivo, particularmente en la memoria a largo plazo, regulación de marcadores de estrés oxidativo y de productos asociados al deterioro de la membrana de las neuronas (proceso conocido como lipoperoxidación), la producción de óxido nítrico, así como una activación de enzimas antioxidantes como catalasa (CAT), superóxido dismutasa (SOD) y el sistema de glutatión a través de la regulación de vías de señalización como la vía de Nrf2, FOXO y sirtuinas, que son procesos a nivel celular sobre los cuáles el resveratrol ha demostrado tener una actividad neuroprotectora.
Figura 2. Mecanismos implicados en la actividad neuroprotectora del resveratrol.
Por su parte, Flores, et al., (2016) demostraron que el volumen reducido de diferentes regiones cerebrales por el envejecimiento se correlaciona con déficits cognitivos en los procesos de aprendizaje y memoria pero que en contraste un tratamiento con resveratrol evita una reducción del número de espinas dendríticas en las regiones límbicas en animales ancianos. Adicional a esto, Hernández-Hernández, et al., (2016) sugieren que el resveratrol induce modificaciones de la morfología dendrítica ya que observaron un aumento significativo en la longitud dendrítica y la densidad de neuronas piramidales en corteza prefrontal e hipocampo, cambios que pueden explicar el efecto terapéutico del resveratrol en el envejecimiento y en la enfermedad de Alzheimer.
Aunque hace algunas décadas se creía que las únicas células de importancia en el Sistema Nervioso Central (SNC) eran las neuronas, se sabe ahora que la Neuroglía y específicamente los astrocitos no solo funcionan como células de soporte, sino que están involucradas en una variedad de funciones biológicas tales como: migración y diferenciación neuronal, regulación del flujo sanguíneo cerebral, control metabólico, control de la concentración iónica y modulación sináptica, así como el mantenimiento de la barrera hematoencefálica (Araujo, et al., 2019).
Los informes en modelos animales sobre el envejecimiento han demostrado que los astrocitos incrementan su presencia en regiones cerebrales, presentando cambios de comportamiento en ratones macho de 24 semanas de edad (Clarke et al., 2018). Los astrocitos presentes en el giro dentado y CA1 del hipocampo han presentado una hipertrofia dependiente de la edad, así como una marcada reorganización de las proteínas estructurales de las neuronas. La activación glial puede prevenirse como lo demuestra Kodali, et al., (2015) en un modelo de ratas administradas con resveratrol en una dosis de (40mg/kg) durante cuatro semanas. Por lo anterior, se considera al resveratrol como una importante opción farmacoterapéutica de prevención y/o regeneración para retrasar el deterioro cerebral durante el envejecimiento y así aumentar la calidad de vida de la población adulta mayor.
Referencias
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Araujo, A. P. B., Carpi-Santos, R., & Gomes, F. C. A. (2019). The Role of Astrocytes in the Development of the Cerebellum. The Cerebellum; 18(6): 1017-1035.
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